В 1822 году был послан за границу вместе с братом Александром Павловичем Брюлловым. Он посетил Германию и Северную Италию, где изучал античную скульптуру, творчество Микеланджело и Рафаэля.
Уже в ранних работах Брюллов создал собственный живописный стиль. Его прославленные «итальянские сцены» сочетали жанровость и портретность.
Наиболее известно большое полотно «Последний день Помпеи», написанное по заказу мецената А. Н. Демидова. По дорогое в Россию картина была показана в Милане, Париже и других городах. Ее высоко оценили В. Скотт, Н. Гоголь, А. Герцен.
В 1835-1836 годах художник путешествовал по Греции и Турции, затем через Одессу вернулся в Россию. В мае 1836 года он познакомился в Москве с поэтом А. Пушкиным. Во время их встречи в Санкт-Петербурге он обещал поэту написать его портрет, а после смерти Пушкина исполнил эскизы памятника ему.
Портретное творчество составляет наиболее значительную часть наследия Брюллова.
Постоянная опека императора Николая I и отказ написать его портрет осложнили пребывание Брюллова на родине. Начатые им росписи плафона большого купола и парусов в Исаакиевском соборе пришлось прервать из-за болезни, нереализованными остались его проекты росписей Пулковской обсерватории. В 1849 году художник навсегда покидает Россию и через Майорку возвращается в Рим.
